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疫苗的春天

時間:2011-08-01 11:24 來源:未知 作者:admin 點擊:打印 郵箱

 

 

撰文:艾倫•阿德雷姆  翻譯:嚴家新

原載《光明日報》“國際教科”版(2011年5月28日)

 

      國際艾滋病研究為何遭遇滑鐵盧?世界上最成功的疫苗帶給我們什麽樣的科學啟示?艾滋病病毒能否從猴子身上獲得解藥?科學家為你講述疫苗研發領域的前沿動態——

 

      全球艾滋病研究幾年前曾遭受過一次重創。在臨床試驗中,研究人員為3000名受試者注射了當時被寄予厚望的HIV疫苗——默克疫苗,但試驗結果卻出人意料地糟糕:沒有一個人獲得了對HIV的抵抗力。更糟糕的是,這種疫苗反而會使部分受試者更容易感染HIV。

      在很大程度上,默克疫苗的失敗是因為研究人員尚不知道如何製造出完美的疫苗。事實上,很多疫苗的成功都存在僥幸成分。當年的科學家對免疫係統和病原體相關知識所知不多,不懈努力加上運氣,碰巧發現了可使人體產生抵抗力的疫苗。但更多的時候,試驗結果常常令人失望。

      還有更快捷高效的方法嗎?如果能在臨床試驗前就預知疫苗對人體的效用會如何?理論上,如果想讓一種疫苗誘發出強烈的保護性免疫反應,我們首先要做的,就是清晰了解在這一過程中必定要發生的每一種免疫反應。然後,科學家把這些信息納入一個係統性的特征圖譜裏,通過對比,從中選出接近理想狀況的疫苗配方。接下來,他們就通過一些規模小、周期短的臨床試驗改進這些候選配方,直到找出最佳配方。通過比較它們的生物學特性與理想特性,科學家就能在相當短的時間內知曉,一種疫苗是否具有較大的成功幾率。

      在今天的係統生物學領域,很多科學家正在組建這樣的研究團隊,而且已經踏出了第一步。以艾滋病研究為例,我們目前已開始更細致地研究,如果要使一個人對HIV產生抵抗力,需要激發哪些免疫反應。

      追查敗因

      默克公司研製的HIV疫苗為什麽會遭遇滑鐵盧?要知道,這種疫苗曾被認為非常有希望成功,而這次失敗宣判了它的死刑,震驚了整個艾滋病研究領域。

      默克疫苗並不是首個接受測試的HIV疫苗。在以往的臨床試驗中,科學家主要是想用疫苗引發有效的抗體反應,以便在HIV在人體內站穩腳跟之前將它們除掉。

      默克疫苗采用了另一種研究方法:激活適應性免疫係統中的殺傷性T細胞。理論上,注射了這種疫苗後,任何人感染了HIV,都能無限期地把病毒抑製在靜止狀態。在靈長類動物中進行的初步試驗強烈暗示,這種疫苗也能使人體對HIV產生一定的抵抗力。

      出人意料的是,默克疫苗未能奏效。盡管成功誘導出了T細胞反應,而且這種反應在75%的受試者中,也能準確向HIV感染細胞發起攻擊,但試驗中期的分析表明,在疫苗注射組和對照組之間,HIV感染率和人體內的病毒數量並沒有什麽區別。更令人震驚的是,體內已有腺病毒Ad5抗體的受試者在接種疫苗後,甚至比對照組似乎更有可能受到感染。

      通過分析默克疫苗,我們發現,接種默克疫苗後的24小時內,人體內就有數千基因開始表達。這種反應與T細胞的活化數量呈指數上升是一致的。進一步分析發現,我們預料中的在先天免疫係統中起主要作用的基因,都包括在這幾千個基因之內。但當我們觀測臨床試驗中HIV感染率較高的那些受試者的血液樣本時,我們發現先天免疫係統活化傾向受到了明顯壓製。

      我們懷疑,默克疫苗很可能存在一個科學家未曾料到的關鍵缺陷,使得受試者在與HIV感染者發生性關係,或者共用針頭時容易被傳染。目前,我們正在做進一步研究,看能否證實上述猜測,並弄清楚為何強烈的T細胞反應卻沒能讓受試者產生哪怕一丁點兒抵抗力。

      最成功的疫苗

      不管是按傳統方法製備的,還是根據係統生物學研究開發的,所有疫苗都含有病毒、細菌或寄生蟲的一些碎片(也就是抗原),用以觸發相應的免疫反應。製作疫苗時,可能還需要添加佐劑——在人體內激發更廣泛的免疫反應的物質。如果一切順利,免疫係統會對疫苗中的抗原成分作出反應,精確啟動一係列分子和細胞事件,讓機體以後能夠抵抗攜帶著相同或類似抗原的病毒或細菌。對於疫苗開發者來說,他們要做的就是找到抗原和佐劑的正確組合,以便能誘發最強烈的保護性免疫反應。

      盡管黃熱病(yellow fever)疫苗是按傳統方式開發的,但卻是有史以來世上最有效的疫苗之一。隻需一次接種就能在一星期內使人體產生有效免疫力,效力至少可以持續30年。這種疫苗的成功提供了一個機會,可以讓科學家測試係統生物學中的一些理念和方法。因為知道黃熱病疫苗是有效的,所以我們能夠弄清楚這種疫苗在人體內成功觸發免疫力後引起的變化及其詳細特征。我們確實發現了一個標誌性特征,希望能根據這個經驗,試著找出HIV疫苗未能使人體產生免疫力的原因。

      我們找來25名健康自願者,為他們接種了黃熱病疫苗。接著,我們在不同的時間點從他們身上采集血樣,每份血樣都會送入自動篩選儀中,鑒定哪些基因被激活了。

      正如我們所料,黃熱病疫苗接種大概10天後,首先會激活先天免疫係統。接著先天免疫係統會刺激適應性免疫係統,使之產生一些抗體,能針對黃熱病病毒的多個部分發起攻擊。然後,該係統會激活殺傷性T細胞,這些免疫細胞可識別並摧毀體內已被病毒感染的細胞。經過幾輪分析,我們找到了65個起關鍵作用的基因。從這些基因的特征可以明顯看出其預示著強大抗體的產生。

      來自猴子的暗示

      研究表明,猴子也可能被一種與HIV相似的病毒——猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus,SIV)所感染。迄今為止,我們已經鑒定出了早期先天免疫反應的數個標誌性特征,根據這些特征可以預測,接種了疫苗的猴子在接觸SIV後,哪些猴子體內的病毒較少。

      在猴子身上進行了一係列的試驗之後,我們已經能確定某些基因表達後,猴子的抗病毒能力就會增強。由於猴與人有太多基因都是相同的,猴子體內最佳免疫反應的那些特征,也許能讓我們順藤摸瓜,對HIV在人體內引發的強烈免疫反應有所了解,而且這些知識還可用來評估不同疫苗在人體內的效能。

      就目前而言,一種疫苗的配方確定了以後,要檢測它能否讓人體產生抵抗力,係統生物學方法似乎是最好的選擇。我們的最終目標是,在設計一種疫苗時,在臨床實驗前就能提前知曉,這種疫苗到底會不會觸發理想的免疫反應。

      毫無疑問,係統生物學的方法正在將疫苗研發推進快車道,它能讓我們更好地了解人體的免疫係統,能讓我們在設計疫苗時考慮得更加周全、慎密,也更具預見性。人類曾經征服過許多可怕的瘟疫,也終將能征服那些仍在世界各地肆虐的病毒。

      作者簡介

      艾倫•阿德雷姆(Alan Aderem)是世界著名免疫學家和細胞生物學家。2000年,他在美國西雅圖參與創建了係統生物學研究所,目前擔任西雅圖生物醫學研究所所長,致力於疫苗的研發。

 

譯自《Scientific Americans(科學美國人)》2011年5月

 

 

(武漢生物製品研究所狂犬病檢測中心嚴家新研究員供稿)

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