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湯森路透:癌症免疫療法繼續創造奇跡

時間:2015-09-30 10:45 來源:生物穀 作者:cnbg 點擊:打印 郵箱

免疫療法對癌症的長效緩解足以讓那些最嚴苛的腫瘤學家也開始認為他們的患者還有被治愈的希望。遺憾的是,免疫療法隻能在一小部分癌症患者中產生治療反應。因此,免疫療法麵臨的最大問題不是如何保持長效,而是如何在治療一開始就使患者產生治療反應。

自然雜誌發表的一篇論文報道了在這一方麵取得的最新進展,讓免疫療法對最難治療的一種癌症產生療效。在一項包括12名患者的臨床試驗中,來自杜克大學的科學家使用樹突狀細胞疫苗和用於在免疫位點引起炎症並作為佐劑使用的破傷風加強劑治療多形性膠質母細胞瘤患者,並顯著延長了這些受試者的壽命。

該論文作者指出,隻接受樹突狀細胞疫苗的癌症患者的中位存活期為18.5個月,與接受標準治療的患者的存活期相當。

而在6名同時接受破傷風加強劑的患者中,其中三名在三年後該項臨床試驗結束時仍然健在。其中一名患者甚至存活至今,從醫生告訴她隻剩幾個月壽命時算起已過去差不多九年時間。

當然,很多在少量患者中看似非常有效的治療在樞紐性試驗統計學的嚴苛要求之下變得大為遜色。但是ReinerLaus向BioWorldInsight指出,對於死亡率最高的疾病而言,即使是小範圍的治療成功也具有深遠意義。

虛擬公司

Laus是艾凡免疫醫學公司的總裁兼CEO,這家公司從最初成立至今一直以虛擬公司的模式運行,其已將杜克大學這一臨床試驗結果的相關技術進行了轉讓。該項臨床試驗在杜克大學進行,而這一技術也正是在那裏被成功開發。艾凡公司目前正在為更大規模的臨床試驗籌集資金,研究對象為自然雜誌發表的樹突狀細胞疫苗和靶向同一抗原的現有多肽疫苗。

Laus指出,雖然這一研究中使用的強化劑在學術界引起強烈反響,但其中的抗原選擇也值得人們關注。該抗原為特異表達於腫瘤細胞表麵的pp65分子,但卻是一種源於巨細胞病毒(CMV)的病毒蛋白。

許多腫瘤靶標可以逃脫免疫係統的監視,這是因為這些腫瘤靶標仍然是人體蛋白。但是對於突變的腫瘤靶標,例如病毒蛋白,"免疫係統會毫不猶豫地發起攻擊,並且很有可能取得勝利",Lausr如是說。

靶向pp65的另外一個優勢在於它表達於多種類型的腫瘤細胞,包括乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌,這些癌症類型占所有癌症病例的大多數。CMV是一種皰疹病毒,大部分美國人從幼年時期開始就患有慢性CMV感染。因為體內大量的T細胞可以抑製這一感染,所以通常不會引起任何症狀。但是在免疫受損的腫瘤微環境中,CMV會被再次激活,由於病毒仍然被抑製在健康細胞內,這些病毒在偶然情況下成為腫瘤特異性抗原。

Laus相信癌症疫苗會最終成為癌症免疫療法的重要手段,但樹突狀細胞疫苗是否會成為免疫療法中的關鍵成分則難以預測。Laus參與了Provenge(sipuleucel-T)的研發(見210年4月29日和2014年11月11日出版的BioWorldToday)。

"萬事都有先例,"Laus說道,"而對於基於細胞的活性免疫療法而言,真正的先例還未出現…Provenge雖然獲批,但是商業運作並不成功。"

臨床成功

到目前為止已在癌症免疫治療領域連續取得臨床成功的抗體藥物"與癌症疫苗有著不同的發展曆史"Laus講道。抗體藥物的發展並非一帆風順,從最初的激情退卻後進入了"黑暗期",在這一時期抗體治療甚至被認為是"無效的"。之後,隨著Rituxan(rituximab,由BiogenIdecInc.和RocheAG開發)的成功上市,人們對生物藥物的熱衷使這些抗體藥物成為癌症治療領域的主力軍。

Laus繼續說道,這一技術目前被投資界認為是最有希望為細胞癌症免疫治療開發出一個先例的技術,而這一先例就是CART細胞,其在早期臨床試驗中實現了非常顯著的癌症緩解(見2013年4月14日出版的BioWorldToday)。

Laus認為這些免疫治療將患者從死亡邊緣拯救回來的功效足以讓研究者們有信心在不可避免的研發低潮中繼續艱難前行,也能讓投資者們在麵對眾多挑戰時仍然保持對細胞療法的投資熱情,"隻要數據足夠充分,治療模式並不重要"。

到目前為止,取得臨床成功的癌症免疫療法為屬於抗體藥物的檢查點抑製劑。Opdivo(nivolumab,百時美施貴寶)、Keytruda(pembrolizumab,默克)和Yervoy(ipilimumab,百時美施貴寶)可以調節免疫係統對T細胞檢查點的抑製,而這些檢查點是為了防止免疫係統的過度反應。Opdivo和Keytruda靶向PD-1/PD-L1相互作用,而Yervoy阻斷另一個檢查點分子CTLA4。

自然雜誌在線發表的另外一篇文章表明,在晚期黑色素瘤的治療中,這兩個檢查點的抑製劑相互之間具有協同作用,與放射療法也具有協同作用。該項研究提出將不同的免疫療法組合或者與靶向療法組合將會提高緩解率。

Curis公司總裁兼CEOAliFattaey指出,除了PD-1/PD-L1之外還有很多的檢查點抑製劑,他認為最終將會通過係列檢測來研究腫瘤如何逃避免疫係統的攻擊,這與目前通過基因檢測研究突變圖譜非常相似。

Fattaey向BioWorldInsight介紹到,"腫瘤的一大特征是可以抑製T細胞,與癌症的其他特征非常相似,它們可以通過多種途徑達到這一目的…我不認為PD-1免疫檢查點抑製劑適合所有的癌症。"

Curis公司於AurigeneDiscoveryTechnologiesLtd.合作開發小分子檢查點抑製劑。如果檢查點抑製組合療法能夠成為一種治療策略,小分子抑製劑可以讓我們更好地把握治

療時機。此外,單用抗體藥物進行治療需要較高的費用,而小分子藥物與抗體藥物組合可降低治療費用。

盡管PD-1抑製劑已經是最為成熟的免疫治療藥物,研發公司仍然在進行其他檢查點抑製劑的開發。Fattaey說道,"免疫治療藥物的種類將會進一步增多,在腫瘤微環境中,除了T細胞還有許多其他類型的細胞,例如樹突狀細胞"。

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